Sci Transl Med：揭示心血管疾病相关基因FTO调控能量代谢新机制

糖尿病确切遗传物质（FTO）是第一个被见到在糖尿病里发挥最重要起到的遗传物质，在调节腰围和脂肪酸酸度方面具有最重要起到，但确切的分子前提以及究竟能够透过小分子氟化物抑制起到FTO活性来病人糖尿病确切的代谢类疾病一直以来并不一定清楚。里国科学院沈阳遗传物质组论文所杨运桂制作团队与沈阳环境科学论文所黄牛和张二荃制作团队合作伙伴见到，默他卡朋，作为FDA批准特许的一种帕金森的辅助病人抑制起到剂，能够通过抑制起到FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去甲基化酶活性管控能量代谢。确切论文成果在4月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 主旨在线发表于Science Translational Medicine 杂志。m6A润色作为不久前RNA上丰度最高的润色类型，广泛参与哺乳类的发育、自体、干细胞系统会升级、脂肪酸同化以及生成和转回等生命操作过程。论文制作团队采用基于结构的虚拟筛选方法有见到了默他卡朋能同样相辅相成FTO并抑制起到其m6A去甲基化酶活性，而对另一m6A去甲基化酶ALKBH5以及DNA甲基化和组蛋白质润色的去甲基化酶没有抑制起到。论文见到动物模型在服用默他卡朋后表现出腰围非同着减低、浓度准确度大大降低以及脂肪酸秘密组织产热明非同增强等特征。随后通过酪氨酸组分析见到糖异生最重要遗传物质G6PC在FTO敲低后理解非同着降至。通过分析血液FTO条件性敲除的动物模型里血液秘密组织的酪氨酸组以及m6A的润色对光数据后见到，在FTO条件敲除血液秘密组织里FOXO1不久前RNA上两个m6A润色残基准确度升高，从而管控了G6PC理解。为了进一步论文动物模型血液里FTO如何管控G6PC的理解，论文者通过腺病毒整合G6PC启动子电子非同微镜素酶报告系统会来检视动物模型血液电子非同微镜成像。血液条件性敲除FTO或FOXO1，以及喂食默他卡朋的动物模型都呈现出G6PC信号减弱的特征。野生型FTO能回补G6PC电子非同微镜信号而m6A去甲基化最重要突变的FTO则不必取得成功回补，得出结论了FTO-FOXO1-G6PC闭环在血液里管控浓度波动的前提。论文者还见到，默他卡朋引起动物模型腹股沟暗红色脂肪酸秘密组织（iWAT）产热缩减的分子前提也同样是由于FTO受到抑制起到后，FOXO1不久前RNA上m6A准确度缩减引起FOXO1蛋白质理解降至所致。与血液秘密组织相异的是，在脂肪酸秘密组织里FOXO1对酪氨酸因子的抑制起到能调高产热最重要因子UCP1的理解。UCP1启动子的电子非同微镜素酶报告遗传物质实验得出结论，FTO敲低后m6A润色准确度在FOXO1不久前RNA上升高，引起了FOXO1蛋白质理解降至，从而调高了UCP1的理解。该论文进一步揭示了FTO在能量代谢方面管控的分子前提，并且FTO的抑制起到剂默他卡朋的见到对糖尿病患者的临床用药具有一定指导意义。原始出处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116